食管癌切除术后肿瘤复发和肿瘤相关死亡的危 [复制链接]

文献

今日分享一篇发表在Cancer杂志年7月刊的文献，通讯作者是澳大利亚格拉茨医科大学胸外科的JoergLindenmann教授。

前言

食管癌的发病率在世界范围内仍呈上升趋势。食管鳞状细胞癌(ESCC)占所有食管癌的60-70%。食管腺癌(EAC)占比例为20%-30%，更常见于发达国家。食管癌的常规治疗方式基本上仍是食管癌切除术，根据肿瘤分期的不同，可加或不加(新)辅助治疗。然而，在过去的20年里，手术治疗的EC的预后略有改善，尽管只有少数肿瘤可行早期切除。这些病例要么不适合术前化疗，即所谓的诱导治疗，要么表现为非常早期的肿瘤阶段。相反，随着肿瘤浸润深度的增加，内皮细胞的淋巴结转移发生率较高，但在临床上经常检测不到。由于淋巴结转移是重要的预后因素，这类患者需要术前诱导治疗。在这种情况下，与新辅助化疗-放疗相对应的诱导治疗成为局部晚期可切除EC的首选治疗方法。

术前化疗通过静脉注射，可以同步进行放疗。与术前化疗或单纯手术相比，诱导治疗可提高总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)。尽管可切除EC的多模式治疗不断取得进展，但术后肿瘤仍有较高的复发率，这一直是EC术后面临的严重问题。在这种情况下，超过80%的肿瘤复发出现在根治性食管切除术后的2-3年内;约20%可能发生在手术4年时。因此，目前的指南支持在食管切除术后的前5年进行规律随访。与此同时，越来越多的证据表明食管癌切除后的5年生存并不等于治愈。即使是5年的EC幸存者，术后肿瘤复发和肿瘤复发导致死亡的风险似乎在下降，但即使到了术后10年复发风险仍持续存在。

由于资料获得性低，到目前为止对EC切除后长期随访的研究较少。这些报告通常分别评估分期、治疗方式和术后肿瘤复发的不同模式。在这种情况下，可靠的肿瘤复发风险评估对于建立最佳的术后监测策略至关重要，已分别在结肠癌、乳腺癌和肺癌的术后随访策略中提出。研究表明，肿瘤复发风险的评估对于早期发现可治疗的复发是非常重要的。在这种情况下，对复发模式和相对风险的准确了解，构成了最佳术后随访计划的基础。本回顾性研究的目的是评估切除EC患者术后长期随访中肿瘤复发和肿瘤相关死亡的两种风险模式。

摘要

目的

了解食管癌切除后复发的模式和风险对于建立适当的监测计划至关重要。本研究的目的是评估食管切除术后长期随访中肿瘤复发和肿瘤相关死亡的风险模式。

方法

对例食管癌切除患者进行回顾分析。采用多变量Cox比例风险模型。

结果

共例(53%)患者术后肿瘤复发。腺癌和鳞状细胞癌的复发模式显示，术后12个月各有一个单峰。经诱导后5个月有一个高峰，未诱导治疗患者于11个月后达到高峰。在18个月时，所有病例的复发危险都急剧下降。腺癌肿瘤相关死亡的危险曲线是双峰的，术后6个月和22个月有两个高峰，而鳞状细胞癌在术后18个月有一个单峰，随后明显下降。

结论

食管癌切除术后，肿瘤复发风险和肿瘤相关死亡风险呈明显的部分双峰型。需要在术后的前2年加强监测，开始密切随访，尽早发现和治疗肿瘤复发。

讨论

本研究显示，食管癌切除术后肿瘤复发率和肿瘤相关死亡率呈明显的部分双峰型。此外，术后18个月的复发风险迅速降低；30个月后，肿瘤相关死亡曲线明显变平。尽管可切除EC的多模式治疗不断取得进展，但切除EC后患者术后肿瘤复发率高仍然是一个严重问题。在此背景下，一些研究对EC切除后肿瘤复发的时间和模式进行了评估。大多数报道调查了ESCC切除患者肿瘤复发的发生率。只有少数研究分别分析了ESCC和EAC两种组织学亚型的不同复发模式。结果显示，80%以上的病例分别发生在术后2-3年。Hiyoshi等证明，88%的肿瘤复发在术前的2年内，无论其潜在的组织学亚型。Ninomyia等研究显示，ESCC术后的14例患者中，2年内发现了91.8%的肿瘤复发。Steffen等对切除后的EAC患者也证实了类似的结果，与ESCC亚组相比，术后2年内早期复发率明显更高。

本研究例患者中，绝大多数肿瘤复发发生在术后的前2年。特别是，在第1年，两种组织学亚型复发风险都出现了急剧的增长，然后是第二个类似的增长，直到第2年的年底。只有在第3年的开始，增量逐渐变为温和的趋势，在术后第5年结束时达到平台。我们的结果令人印象深刻地表明，ESCC患者术后肿瘤复发的发生率明显高于EAC患者。此外，ESCC组复发的时间更早更快，特别是在术后第一年(图1b)。ESCC患者的RFS为13个月，明显低于EAC亚组的37个月。EAC患者的5年RFS为46.1%，ESCC患者为22.0%。

在本研究中，我们发现EAC患者远处复发率明显更高，而ESCC患者局部复发率更高(p=0.)。对于术后肿瘤复发的危险因素，也可以得到类似的比较结果。本研究认为肿瘤晚期所对应的淋巴结侵犯和肿瘤浸润增加是肿瘤术后复发的独立预测因素。同样，在我们的患者队列中，晚期肿瘤分期、肿瘤组织学、肿瘤分化程度低、肿瘤切缘阳性被认为是导致RFS恶化的具有统计学意义的因素。

特别是在肿瘤分期方面，UICC0-II肿瘤分期较早的患者与分期较晚的患者相比RFS较好，且复发倾向较晚。本研究证实晚期肿瘤患者有相当高的肿瘤复发风险，在手术后的第1年复发风险最大。相比之下，那些肿瘤早期的患者复发的风险要低得多。此外，我们的数据表明，OS明显受到肿瘤复发时间的影响。在多变量分析中，上述危险因素与OS之间存在显著的相关性，证实了Barbetta等之前报道的结果。在这种情况下，可靠的术后肿瘤复发风险分析对于早期发现可治疗的复发似乎是必需的。

对于术后结肠癌、乳腺癌和肺癌，估计术后肿瘤复发的HR已经有报道，但对于EC目前还没有报道。在目前的研究中，我们发现肿瘤复发的风险急剧增加，直到大约术后一年，相应的增加的HR。正如其他作者报道的那样，这种早期复发的模式与术后2年的记录时间相冲突。手术2年后，HR降到了最高水平的一半。一个有趣的方面可以注意到后分层患者有和没有诱导治疗。与未接受诱导治疗的患者相比，接受新辅助化疗-放疗的患者两者都有，术后肿瘤复发的风险明显更高、更早。在对组织学亚型进行诱导治疗的患者样本进行分离后，ESCC患者的肿瘤复发风险明显高于EAC。

此外，经诱导治疗后的ESCC组肿瘤复发高峰出现在术后1年，明显晚于EAC组。Robb等也报道了类似的结果，他们发现在5年中，接受新辅助化疗放疗的患者(74%)比单纯手术的患者(64%)有更高的局部区域复发率。Steffen等报道，在诱导治疗后接受EC手术的患者队列中，71%的患者在术后2年内复发。

可能的解释如下：首先，在接受新辅助化疗放疗的患者中，肿瘤T分期较晚或局部淋巴结受侵犯。第二，在局部进展的病例中，肿瘤切缘可能未达到R0切除，因此，R1/R2的情况无法预防。第三，术后病理检测的肿瘤消退反应率低于术前预期。正如目前的研究所提出的。术后肿瘤相关死亡的HR也有类似的发现。在我们的患者队列中，肿瘤相关死亡的HR显示双峰型，与分析的基础亚组无关。出现这两个高峰的原因还不清楚。一方面，手术创伤增强了免疫抑制条件，另一方面，可能的显微镜下肿瘤细胞播种可能是这第二个有趣现象的潜在机制。然而，需要进一步的研究来阐明免疫肿瘤和肿瘤复发模式之间的这些复杂的相互作用。

根据这些发现，对复发模式和相对风险的了解可以为患者量身定制最佳的术后监测计划奠定基础。在这方面，目前的研究数据可能提示我们必须更多地